• ෆේස්බුක්
  • linkedin
  • youtube

මූලාශ්රය: වෛද්ය ක්ෂුද්ර

COVID-19 පුපුරා යාමෙන් පසුව, mRNA එන්නත් දෙකක් ඉක්මනින් අලෙවිකරණය සඳහා අනුමත කරන ලද අතර, එය න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ සංවර්ධනය කෙරෙහි වැඩි අවධානයක් යොමු කර ඇත.මෑත වසරවලදී, බ්ලොක්බස්ටර් ඖෂධ බවට පත්වීමේ හැකියාව ඇති න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ ගණනාවක් හෘද හා පරිවෘත්තීය රෝග, අක්මා රෝග සහ විවිධ දුර්ලභ රෝග ආවරණය කරමින් සායනික දත්ත ප්රකාශයට පත් කර ඇත.න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ මීළඟ කුඩා අණු ඖෂධ සහ ප්‍රතිදේහ ඖෂධ බවට පත්වනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ.තුන්වන විශාලතම ඖෂධ වර්ගය.

හදිසි 1

න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ කාණ්ඩය

න්‍යෂ්ටික අම්ලය යනු බොහෝ නියුක්ලියෝටයිඩ බහුඅවයවීකරණය මගින් සාදන ලද ජීව විද්‍යාත්මක සාර්ව අණුක සංයෝගයක් වන අතර එය ජීවයේ මූලික ද්‍රව්‍යවලින් එකකි.න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ යනු විවිධ ක්‍රියාකාරකම් සහිත විවිධ ඔලිගොරිබොනියුක්ලියෝටයිඩ (RNA) හෝ oligodeoxyribonucleotides (DNA) වන අතර, ඒවා සෘජුවම රෝග ඇති කරන ඉලක්ක ජාන මත ක්‍රියා කළ හැකි අතර ජාන මට්ටමින් රෝගවලට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා mRNA ඉලක්ක කරයි.

හදිසි 2

▲DNA සිට RNA සිට ප්‍රෝටීන දක්වා සංස්ලේෂණ ක්‍රියාවලිය (රූප මූලාශ්‍රය: bing)

 

වර්තමානයේ ප්‍රධාන න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ අතරට ප්‍රතිදේහ නියුක්ලෙයික් අම්ලය (ASO), කුඩා බාධා කරන RNA (siRNA), microRNA (miRNA), කුඩා සක්‍රීය RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer සහ ribozyme ඇතුළත් වේ., ප්‍රතිදේහ න්‍යෂ්ටික අම්ල සංයෝජන ඖෂධ (ARC) ආදිය.

mRNA වලට අමතරව, අනෙකුත් න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ පර්යේෂණ හා සංවර්ධනය ද මෑත වසරවලදී වැඩි අවධානයක් යොමු කර ඇත.2018 දී ලොව ප්‍රථම siRNA ඖෂධය (Patisiran) අනුමත කරන ලද අතර එය LNP බෙදාහැරීමේ පද්ධතිය භාවිතා කළ පළමු න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධය විය.මෑත වසරවලදී, න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල වෙළඳපල වේගය ද වේගවත් වී ඇත.2018-2020 දී පමණක්, siRNA ඖෂධ 4 ක් ඇත, ASO ඖෂධ තුනක් අනුමත කර ඇත (FDA සහ EMA).මීට අමතරව, Aptamer, miRNA සහ අනෙකුත් ක්ෂේත්රවල ද සායනික වේදිකාවේ බොහෝ ඖෂධ ඇත.

හදිසි 1

න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල වාසි සහ අභියෝග

1980 ගණන්වල සිට, ඉලක්ක පදනම් කරගත් නව ඖෂධ පර්යේෂණ හා සංවර්ධනය ක්රමක්රමයෙන් පුළුල් වී ඇති අතර, නව ඖෂධ විශාල සංඛ්යාවක් සොයා ගෙන ඇත;සාම්ප්‍රදායික කුඩා අණු රසායනික ඖෂධ සහ ප්‍රතිදේහ ඖෂධ යන දෙකම ඉලක්කගත ප්‍රෝටීන වලට බන්ධනය වීමෙන් ඖෂධීය බලපෑම් ඇති කරයි.ඉලක්කගත ප්‍රෝටීන එන්සයිම, ප්‍රතිග්‍රාහක, අයන නාලිකා ආදිය විය හැක.

කුඩා අණු ඖෂධවලට පහසු නිෂ්පාදනය, මුඛ පරිපාලනය, වඩා හොඳ ඖෂධීය ගුණ සහ සෛල පටල හරහා පහසුවෙන් ගමන් කිරීමේ වාසි ඇතත්, ඒවායේ වර්ධනයට බලපාන්නේ ඉලක්කයේ ඖෂධීයභාවය (සහ ඉලක්කගත ප්‍රෝටීනයට සුදුසු සාක්කු ව්‍යුහය සහ ප්‍රමාණය තිබේද යන්න)., ගැඹුර, ධ්රැවීයතාව, ආදිය);Nature2018 හි ලිපියකට අනුව, මානව ජෙනෝමය මගින් කේතනය කරන ලද ප්‍රෝටීන ~20,000 න් 3,000 ක් පමණක් ඖෂධ විය හැකි අතර, අනුරූපී ඖෂධ නිපදවා ඇත්තේ 700 ක් පමණි (ප්‍රධාන වශයෙන් කුඩා අණු රසායනික ද්‍රව්‍යවල).

න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල ඇති ලොකුම වාසිය නම් විවිධ ඖෂධ නිපදවිය හැක්කේ න්‍යෂ්ටික අම්ලයේ පාදක අනුපිළිවෙල වෙනස් කිරීමෙන් පමණක් වීමයි.සාම්ප්රදායික ප්රෝටීන් මට්ටමේ වැඩ කරන ඖෂධ සමඟ සසඳන විට, එහි සංවර්ධන ක්රියාවලිය සරල, කාර්යක්ෂම සහ ජීව විද්යාත්මකව විශේෂිත වේ;ප්‍රවේණික DNA මට්ටමේ ප්‍රතිකාර හා සසඳන විට, න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ ජාන ඒකාබද්ධ වීමේ අවදානමක් නොමැති අතර ප්‍රතිකාර කරන අවස්ථාවේදී වඩාත් නම්‍යශීලී වේ.ප්රතිකාර අවශ්ය නොවන විට ඖෂධ නතර කළ හැකිය.

න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල ඉහළ නිශ්චිතතාව, ඉහළ කාර්යක්ෂමතාව සහ දිගුකාලීන බලපෑම වැනි පැහැදිලි වාසි ඇත.කෙසේ වෙතත්, බොහෝ වාසි සහ වේගවත් සංවර්ධනය සමඟ, න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ ද විවිධ අභියෝගවලට මුහුණ දෙයි.

එකක් වන්නේ න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල ස්ථායීතාවය වැඩි දියුණු කිරීම සහ ප්රතිශක්තිකරණ අඩු කිරීම සඳහා RNA වෙනස් කිරීමයි.

දෙවැන්න නම් න්‍යෂ්ටික අම්ල හුවමාරු ක්‍රියාවලියේදී RNA හි ස්ථායීතාවය සහතික කිරීම සඳහා වාහක සංවර්ධනය කිරීම සහ ඉලක්කගත සෛල/ඉලක්ක අවයව වෙත ළඟා වීමට න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ;

තෙවැන්න ඖෂධ බෙදා හැරීමේ ක්‍රමය වැඩිදියුණු කිරීමයි.අඩු මාත්‍රාවලින් එකම බලපෑම ලබා ගැනීම සඳහා ඖෂධ බෙදා හැරීමේ පද්ධතිය වැඩිදියුණු කරන්නේ කෙසේද?

හදිසි 1

න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල රසායනික වෙනස් කිරීම

බාහිර න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ භූමිකාවක් ඉටු කිරීම සඳහා ශරීරයට ඇතුල් වීම සඳහා බොහෝ බාධක ජය ගත යුතුය.මෙම බාධාවන් ද න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ සංවර්ධනය කිරීමේ දුෂ්කරතා ඇති කර ඇත.කෙසේ වෙතත්, නව තාක්ෂණයන් දියුණු කිරීමත් සමඟ සමහර ගැටළු දැනටමත් රසායනික වෙනස් කිරීම් මගින් විසඳා ඇත.තවද බෙදාහැරීමේ පද්ධති තාක්ෂණයේ දියුණුව න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ සංවර්ධනය කිරීමේදී වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කර ඇත.

රසායනික වෙනස් කිරීම මගින් RNA ඖෂධවල අන්තරාසර්ග අන්තරාසර්ග සහ එක්සෝනියුක්ලීස් මගින් ක්ෂය වීමට ප්‍රතිරෝධය දැක්වීමේ හැකියාව වැඩිදියුණු කළ හැකි අතර ඖෂධවල කාර්යක්ෂමතාවය බෙහෙවින් වැඩි කරයි.siRNA ඖෂධ සඳහා, රසායනික වෙනස් කිරීම් මගින් ඉලක්කගත නොවන RNAi ක්‍රියාකාරකම් අඩු කිරීමටත්, බෙදා හැරීමේ හැකියාව වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා භෞතික හා රසායනික ගුණාංග වෙනස් කිරීමටත් ඒවායේ ප්‍රතිදේහ තන්තු වල තේරීම් හැකියාව වැඩි දියුණු කළ හැක.

1. සීනි රසායනික වෙනස් කිරීම

න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ නිෂ්පාදනයේ මුල් අවධියේදී බොහෝ න්‍යෂ්ටික අම්ල සංයෝග vitro තුළ හොඳ ජීව විද්‍යාත්මක ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කළ නමුත් vivo තුළ ඔවුන්ගේ ක්‍රියාකාරිත්වය බෙහෙවින් අඩු වී හෝ සම්පූර්ණයෙන්ම නැති වී ගියේය.ප්‍රධාන හේතුව වන්නේ වෙනස් නොකළ න්‍යෂ්ටික අම්ල ශරීරයේ එන්සයිම හෝ වෙනත් ආවේණික ද්‍රව්‍ය මගින් පහසුවෙන් කැඩී යාමයි.සීනිවල රසායනික විකරණයට ප්‍රධාන වශයෙන් ඇතුළත් වන්නේ 2-ස්ථාන හයිඩ්‍රොක්සිල් (2'OH) සීනි මෙතොක්සි (2'OMe), ෆ්ලෝරීන් (F) හෝ (2'MOE) ලෙස වෙනස් කිරීමයි.මෙම වෙනස් කිරීම් මඟින් ක්‍රියාකාරකම් සහ තේරීම සාර්ථකව වැඩි කිරීමට, ඉලක්කගත නොවන බලපෑම් අඩු කිරීමට සහ අතුරු ආබාධ අඩු කිරීමට හැකිය.

හදිසි 3

▲සීනි වල රසායනික වෙනස් කිරීම (පින්තූර මූලාශ්‍රය: යොමු 4)

2. පොස්පරික් අම්ලය ඇටසැකිල්ල වෙනස් කිරීම

පොස්පේට් කොඳු ඇට පෙළේ බහුලව භාවිතා වන රසායනික වෙනස් කිරීම ෆොස්ෆොරෝතියෝට් වේ, එනම් නියුක්ලියෝටයිඩයේ පොස්පේට් කොඳු ඇට පෙළේ පාලම් නොවන ඔක්සිජන් සල්ෆර් (PS වෙනස් කිරීම) සමඟ ප්‍රතිස්ථාපනය වේ.PS වෙනස් කිරීම මගින් න්‍යෂ්ටික පරිහානියට ප්‍රතිරෝධය දැක්විය හැකි අතර න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ සහ ප්ලාස්මා ප්‍රෝටීන වල අන්තර් ක්‍රියාකාරිත්වය වැඩි දියුණු කළ හැක.බන්ධන ධාරිතාව, වකුගඩු නිෂ්කාශන අනුපාතය අඩු කිරීම සහ අර්ධ ආයු කාලය වැඩි කිරීම.

හදිසි 4

▲ෆොස්පොරෝතියෝටේට් පරිවර්තනය (පින්තූර මූලාශ්‍රය: යොමු 4)

PS මගින් න්‍යෂ්ටික අම්ල සහ ඉලක්කගත ජානවල සම්බන්ධතාවය අඩු කළ හැකි වුවද, PS වෙනස් කිරීම වඩා ජලභීතික සහ ස්ථායී වේ, එබැවින් එය කුඩා න්‍යෂ්ටික අම්ල සහ ප්‍රතිදේහජනක න්‍යෂ්ටික අම්ල වලට බාධා කිරීමේ වැදගත් වෙනස් කිරීමකි.

3. රයිබෝස් පස්-සාමාජික වළල්ල වෙනස් කිරීම

ආර්.අයි.බී.එස්.

4. වෙනත් රසායනික වෙනස් කිරීම්

න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල විවිධ අවශ්‍යතාවලට ප්‍රතිචාර වශයෙන්, පර්යේෂකයන් සාමාන්‍යයෙන් න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල ස්ථායීතාව වැඩි කිරීම සඳහා භෂ්ම සහ නියුක්ලියෝටයිඩ දාමවල වෙනස් කිරීම් සහ පරිවර්තනයන් සිදු කරයි.

මෙතෙක්, FDA විසින් අනුමත කරන ලද සියලුම RNA ඉලක්කගත ඖෂධ රසායනිකව ඉංජිනේරුමය RNA ප්‍රතිසම වන අතර, රසායනික වෙනස් කිරීමේ උපයෝගීතාවයට සහාය වේ.නිශ්චිත රසායනික වෙනස් කිරීම් කාණ්ඩ සඳහා තනි නූල් ඔලිගොනියුක්ලියෝටයිඩ අනුපිළිවෙලින් පමණක් වෙනස් වේ, නමුත් ඒවා සියල්ලම සමාන භෞතික හා රසායනික ගුණ ඇති අතර එබැවින් පොදු ඖෂධීය සහ ජීව විද්‍යාත්මක ගුණ ඇත.

න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ බෙදා හැරීම සහ පරිපාලනය

රසායනික වෙනස් කිරීම් මත පමණක් රඳා පවතින න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ තවමත් රුධිර සංසරණයේ දී වේගයෙන් දිරාපත් වන අතර, ඉලක්කගත පටකවල සමුච්චය වීම පහසු නොවන අතර සයිටොප්ලාස්මයේ ක්‍රියාකාරී ස්ථානයට ළඟා වීම සඳහා ඉලක්කගත සෛල පටලයට ඵලදායී ලෙස විනිවිද යාමට පහසු නොවේ.එබැවින්, බෙදාහැරීමේ පද්ධතියේ බලය අවශ්ය වේ.

වර්තමානයේ න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ වාහකයන් ප්රධාන වශයෙන් වෛරස් හා වෛරස් නොවන වාහකයන් ලෙස බෙදා ඇත.පළමුවැන්නට adenovirus-ආශ්‍රිත වෛරසය (AAV), lentivirus, adenovirus සහ retrovirus යනාදිය ඇතුළත් වේ. ඒවාට ලිපිඩ වාහක, vesicles සහ වෙනත් දේ ඇතුළත් වේ.අලෙවි කරන ඖෂධවල දෘෂ්ටිකෝණයෙන්, mRNA ඖෂධ බෙදා හැරීමේදී වෛරස් වාහක සහ ලිපිඩ වාහක වඩාත් පරිණත වන අතර කුඩා න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ වැඩි වාහක හෝ liposomes හෝ GalNAc වැනි තාක්ෂණික වේදිකා භාවිතා කරයි.

අද වන විට, සියලුම අනුමත නියුක්ලික් අම්ල ඖෂධ ඇතුළු බොහෝ නියුක්ලියෝටයිඩ ප්රතිකාර ක්රම, ඇස්, සුෂුම්නාව සහ අක්මාව වැනි දේශීයව පරිපාලනය කර ඇත.නියුක්ලියෝටයිඩ සාමාන්‍යයෙන් විශාල හයිඩ්‍රොෆිලික් බහුඅයනයන් වන අතර මෙම ගුණයෙන් අදහස් වන්නේ ඒවාට ප්ලාස්මා පටලය හරහා පහසුවෙන් ගමන් කළ නොහැකි බවයි.ඒ අතරම, ඔලිගොනියුක්ලියෝටයිඩ මත පදනම් වූ චිකිත්සක ඖෂධවලට සාමාන්‍යයෙන් රුධිර-මොළයේ බාධකය (BBB) ​​තරණය කළ නොහැක, එබැවින් මධ්‍යම ස්නායු පද්ධතියට (CNS) ලබා දීම න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ සඳහා ඊළඟ අභියෝගය වේ.

න්‍යෂ්ටික අම්ල අනුපිළිවෙල සැලසුම් කිරීම සහ න්‍යෂ්ටික අම්ල වෙනස් කිරීම දැනට ක්ෂේත්‍රයේ පර්යේෂකයන්ගේ අවධානයට ලක්ව ඇති බව සඳහන් කිරීම වටී.රසායනික වෙනස් කිරීම් සඳහා, රසායනිකව වෙනස් කරන ලද න්‍යෂ්ටික අම්ල, ස්වාභාවික නොවන න්‍යෂ්ටික අම්ල අනුක්‍රමය සැලසුම් කිරීම හෝ වැඩිදියුණු කිරීම, න්‍යෂ්ටික අම්ල සංයුතිය, දෛශික තැනීම, න්‍යෂ්ටික අම්ල සංස්ලේෂණ ක්‍රම ආදිය. තාක්ෂණික විෂයයන් සාමාන්‍යයෙන් පේටන්ට් බලපත්‍ර සහිත යෙදුම් විෂයයන් වේ.

උදාහරණයක් ලෙස නව කොරෝනා වෛරසය ගනිමු.එහි RNA ස්වභාවධර්මයේ ස්වභාවික ස්වරූපයෙන් පවතින ද්‍රව්‍යයක් වන බැවින්, “නව කොරෝනා වයිරසයේ RNA” සඳහාම පේටන්ට් බලපත්‍රයක් ලබා දිය නොහැක.කෙසේ වෙතත්, විද්‍යාත්මක පර්යේෂකයෙකු පළමු වරට නව කොරෝනා වයිරසයෙන් තාක්ෂණයේ නොදන්නා RNA හෝ කොටස් හුදකලා කර එය යොදන්නේ නම් (උදාහරණයක් ලෙස, එය එන්නතක් බවට පරිවර්තනය කිරීම), එවිට න්‍යෂ්ටික අම්ලය සහ එන්නත යන දෙකටම නීතියට අනුකූලව පේටන්ට් අයිතිය ලබා දිය හැකිය.මීට අමතරව, නව කොරෝනා වයිරසයේ පර්යේෂණවල කෘත්‍රිමව සංස්ලේෂණය කරන ලද න්‍යෂ්ටික අම්ල අණු, එනම් ප්‍රයිමර්, ප්‍රොබ්ස්, එස්ජීආර්එන්ඒ, දෛශික යනාදී සියල්ල පේටන්ට් කළ හැකි වස්තූන් වේ.

හදිසි 1

සමාප්ති සටහන්

 

සාම්ප්‍රදායික කුඩා අණු රසායනික ඖෂධ සහ ප්‍රතිදේහ ඖෂධවල යාන්ත්‍රණයෙන් වෙනස්ව, න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ ප්‍රෝටීන වලට පෙර ජානමය මට්ටම දක්වා ඖෂධ සොයාගැනීම දීර්ඝ කළ හැක.ඇඟවීම් අඛණ්ඩව පුළුල් කිරීම සහ බෙදා හැරීමේ සහ වෙනස් කිරීමේ තාක්ෂණයන් අඛණ්ඩව වැඩිදියුණු කිරීමත් සමඟ, න්‍යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ තවත් රෝග රෝගීන් ප්‍රචලිත කරන අතර කුඩා අණු රසායනික ඖෂධ සහ ප්‍රතිදේහ ඖෂධවලින් පසුව තවත් පුපුරණ ද්‍රව්‍ය කාණ්ඩයක් බවට පත්වනු ඇතැයි අපේක්ෂා කළ හැකිය.

විමර්ශන ද්රව්ය:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-and-and-

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;ප්‍රඥාවන්ත මාස්ටර්."න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධවල පේටන්ට් හැකියාව පිළිබඳ විශ්ලේෂණය"

4. CICC: න්යෂ්ටික අම්ල ඖෂධ, කාලය පැමිණ ඇත

ආශ්රිත නිෂ්පාදන:

සෛල සෘජු RT-qPCR කට්ටලය

Mouse Tail සෘජු PCR කට්ටලය

සත්ව පටක සෘජු PCR කට්ටලය


පසු කාලය: සැප්-24-2021