එන්නත් සහ සෞඛ්‍ය සම්මන්ත්‍රණයේදී විශේෂඥයින් ඉල්ලා සිටියේ "මිනිසුන්ට අසීමිත චින්තනයක් ලබා දෙන mRNA එන්නත් කෙරෙහි සෑම දෙනාම අවධානය යොමු කළ යුතු" ලෙසයි.ඉතින් ඇත්තටම mRNA එන්නත යනු කුමක්ද?එය සොයාගත්තේ කෙසේද සහ එහි යෙදුම් වටිනාකම කුමක්ද?ලොව පුරා පැතිර යන COVID-19 වලට එයට එරෙහි විය හැකිද?මගේ රට mRNA එන්නතක් සාර්ථකව නිපදවා තිබේද?අද අපි mRNA එන්නත් වල අතීතය සහ වර්තමානය ගැන ඉගෙන ගනිමු.

01
mRNA එන්නත් වල mRNA යනු කුමක්ද?

mRNA (Messenger RNA), එනම්, messenger RNA, යනු DNA පොටකින් අච්චුවක් ලෙස පිටපත් කර ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණයට මඟ පෙන්විය හැකි ජානමය තොරතුරු රැගෙන යන තනි නූල් සහිත RNA වර්ගයකි.ගිහියන්ගේ වචනවලින් කිවහොත්, mRNA න්‍යෂ්ටියේ ඇති ද්විත්ව නූල් DNA වල එක් පොටක ප්‍රවේණික තොරතුරු ප්‍රතිනිර්මාණය කරයි, පසුව සෛල ප්ලාස්මයේ ප්‍රෝටීන නිපදවීමට න්‍යෂ්ටිය හැර යයි.සයිටොප්ලාස්මයේ දී, රයිබසෝම mRNA දිගේ ගමන් කරයි, එහි පාදක අනුපිළිවෙල කියවා එහි අනුරූප ඇමයිනෝ අම්ලය බවට පරිවර්තනය කරයි, අවසානයේ ප්‍රෝටීනයක් සාදයි (රූපය 1).

රූප සටහන 1 mRNA වැඩ ක්රියාවලිය

02
MRNA එන්නත යනු කුමක්ද සහ එය අද්විතීය වන්නේ කුමක්ද?

mRNA එන්නත් මගින් mRNA කේතීකරණ රෝග-විශේෂිත ප්‍රතිදේහජනක ශරීරයට හඳුන්වා දෙන අතර, ප්‍රතිදේහජනක ජනනය කිරීමට ධාරක සෛලයේ ප්‍රෝටීන සංස්ලේෂණ යාන්ත්‍රණය භාවිතා කරයි, එමඟින් ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිචාරයක් ඇති කරයි.සාමාන්‍යයෙන්, විශේෂිත ප්‍රතිදේහජනකවල mRNA අනුක්‍රම විවිධ රෝගවලට අනුව ගොඩනගා ගත හැකි අතර, නව lipid nanocarrier අංශු මගින් ඇසුරුම් කර සෛල තුළට ප්‍රවාහනය කළ හැකි අතර, පසුව මිනිස් රයිබසෝමවල mRNA අනුපිළිවෙල mRNA අනුපිළිවෙලින් රෝග ප්‍රතිදේහජනක ප්‍රෝටීන නිපදවීමට පරිවර්තනය කිරීමට යොදා ගනී.

රූපය 2. mRNA එන්නතෙහි vivo බලපෑම

ඉතින්, සාම්ප්‍රදායික එන්නත් වලට සාපේක්ෂව මෙම වර්ගයේ mRNA එන්නතෙහි ඇති සුවිශේෂත්වය කුමක්ද?mRNA එන්නත් වඩාත් නවීනතම තුන්වන පරම්පරාවේ එන්නත් වන අතර, ඒවායේ ස්ථායීතාවය වැඩි දියුණු කිරීමට, ප්‍රතිශක්තිකරණ නියාමනය කිරීමට සහ නව බෙදාහැරීමේ තාක්ෂණයන් දියුණු කිරීමට වැඩිදුර පර්යේෂණ අවශ්‍ය වේ.

සාම්ප්‍රදායික එන්නත් වල පළමු පරම්පරාව ප්‍රධාන වශයෙන් අක්‍රිය එන්නත් සහ සජීවී දුර්වල එන්නත් ඇතුළත් වන අතර ඒවා බහුලව භාවිතා වේ.අක්‍රිය එන්නත් යනු ප්‍රථමයෙන් වෛරස් හෝ බැක්ටීරියා වගා කිරීම, පසුව තාපය හෝ රසායනික ද්‍රව්‍ය (සාමාන්‍යයෙන් ෆෝමලින්) මගින් ඒවා අක්‍රිය කිරීමයි.සජීවී දුර්වල එන්නත් යනු විවිධ ප්‍රතිකාර වලින් පසු ඒවායේ විෂ වීම විකෘති කරන සහ දුර්වල කරන රෝග කාරක වේ.නමුත් තවමත් එහි ප්රතිශක්තිකරණය රඳවා තබා ගනී.එය ශරීරයට එන්නත් කිරීම රෝග ඇතිවීමට හේතු නොවනු ඇත, නමුත් රෝග කාරකය ශරීරය තුළ වර්ධනය වී ගුණ කළ හැකිය, ශරීරයේ ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිචාරය අවුලුවන අතර දිගු කාලීන හෝ ජීවිත කාලය පුරාම ආරක්ෂාව ලබා ගැනීමේ කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.

නව එන්නත් වල දෙවන පරම්පරාවට අනු ඒකක එන්නත් සහ ප්‍රතිසංයෝජක ප්‍රෝටීන් එන්නත් ඇතුළත් වේ.උප ඒකක එන්නත යනු ව්‍යාධිජනක බැක්ටීරියා වල ප්‍රධාන ආරක්ෂිත ප්‍රතිශක්ති කාරක සංරචක වලින් සාදන ලද එන්නත් උප ඒකක එන්නතකි, එනම් රසායනික වියෝජනය හෝ පාලිත ප්‍රෝටෝලිසිස් හරහා බැක්ටීරියා සහ වෛරස් වල විශේෂ ප්‍රෝටීන් ව්‍යුහය නිස්සාරණය කර පරීක්ෂා කරනු ලැබේ.ප්රතිශක්තිකරණ ක්රියාකාරී කොටස් වලින් සාදන ලද එන්නත්;recombinant protein එන්නත් යනු විවිධ සෛල ප්‍රකාශන පද්ධතිවල නිපදවන ප්‍රතිදේහජනක ප්‍රතිසංයෝජන ප්‍රෝටීන වේ.

තුන්වන පරම්පරාවේ අති නවීන එන්නත් වලට DNA එන්නත් සහ mRNA එන්නත් ඇතුළත් වේ.එය වෛරස් ජාන කැබැල්ලක් (ඩීඑන්ඒ හෝ ආර්එන්ඒ) සත්ත්ව කායික සෛල තුළට යම් ප්‍රතිදේහජනක ප්‍රෝටීනයක් කේතනය කිරීම (මිනිස් ශරීරයට එන්නත් කිරීම) සහ ධාරක සෛලයේ ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණ පද්ධතිය හරහා ප්‍රතිදේහජනක ප්‍රෝටීනය නිපදවීම, රෝග වැළැක්වීමේ හා ප්‍රතිකාර කිරීමේ අරමුණ සාක්ෂාත් කර ගැනීම සඳහා ප්‍රතිදේහජනක ප්‍රෝටීන් ප්‍රතිචාරයට ප්‍රතිශක්තිය නිපදවීමට ධාරකයට පොළඹවයි.මේ දෙක අතර වෙනස නම් DNA මුලින්ම mRNA බවට පිටපත් කර පසුව ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය වන අතර mRNA සෘජුවම සංස්ලේෂණය වේ.

03
mRNA එන්නතෙහි සොයාගැනීම් ඉතිහාසය සහ යෙදුම් අගය

එම්ආර්එන්ඒ එන්නත් සම්බන්ධයෙන් ගත් කල, එම්ආර්එන්ඒ එන්නත්වල පැමිණීම සඳහා ශක්තිමත් විද්‍යාත්මක පර්යේෂණ පදනමක් දැමූ විශිෂ්ට කාන්තා විද්‍යාඥවරියක වන කැටි කරිකෝ ගැන අපට සඳහන් කළ යුතුය.ඇය ඉගෙනුම ලබමින් සිටියදී mRNA පිළිබඳ පර්යේෂණ උනන්දුවෙන් පිරී සිටියාය.ඇයගේ වසර 40කට වැඩි විද්‍යාත්මක පර්යේෂණ දිවියේ දී, ඇය නැවත නැවතත් පසුබෑමකට ලක් වූ අතර, විද්‍යාත්මක පර්යේෂණ අරමුදල් සඳහා අයදුම් නොකළ අතර, ස්ථාවර විද්‍යාත්මක පර්යේෂණ තනතුරක් නොතිබුණි, නමුත් ඇය සැමවිටම mRNA පර්යේෂණ සඳහා අවධාරනය කර ඇත.

කැටි කරිතෝ

mRNA එන්නත් පැමිණීමේදී වැදගත් නෝඩ් තුනක් ඇත.

පළමු පියවරේදී, සෛල සංස්කෘතිය හරහා අපේක්ෂිත mRNA අණුව නිපදවීමට ඇය සමත් වූ නමුත් mRNA ශරීරය තුළ ක්‍රියාත්මක කිරීමේ ගැටලුවකට ඇය මුහුණ දුන්නාය: mRNA මූසිකයට එන්නත් කිරීමෙන් පසුව, එය මීයාගේ ප්‍රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය විසින් ගිල දමනු ඇත.එවිට ඇයට වයිස්මන් මුණ ගැසුණි.ඔවුන් mRNA ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිචාරයෙන් මග හැරීමට tRNA හි pseudouridine නම් අණුවක් භාවිතා කළහ.[2].
දෙවන පියවරේදී, 2000 දී පමණ, මහාචාර්ය පීටර් කූලිස් ජාන නිශ්ශබ්ද කිරීමේ යෙදුම් සඳහා siRNA හි vivo බෙදාහැරීම සඳහා ලිපිඩ නැනෝ තාක්‍ෂණ LNPs අධ්‍යයනය කළේය [3][4].වයිස්මන් සංවිධානය Kariko et al.LNP යනු vivo තුළ mRNA සඳහා සුදුසු වාහකයක් වන අතර, mRNA කේතීකරණ චිකිත්සක ප්‍රෝටීන ලබා දීම සඳහා වටිනා මෙවලමක් බවට පත්විය හැකි බව සොයා ගත් අතර, පසුව Zika වෛරසය, HIV සහ පිළිකා [5] [6][7][8] වැළැක්වීමේ දී තහවුරු කරන ලදී.

තෙවන පියවරේදී, 2010 සහ 2013 දී, Moderna සහ BioNTech තවදුරටත් සංවර්ධනය සඳහා පෙන්සිල්වේනියා විශ්ව විද්‍යාලයෙන් mRNA සංස්ලේෂණයට අදාළ පේටන්ට් බලපත්‍ර ලබා ගත්හ.එම්ආර්එන්ඒ එන්නත් තවදුරටත් සංවර්ධනය කිරීම සඳහා කැටලින් 2013 දී BioNTech හි ජ්‍යෙෂ්ඨ උප සභාපති බවට පත්විය.

අද, mRNA එන්නත් බෝවන රෝග, පිළිකා සහ ඇදුම සඳහා භාවිතා කළ හැක.ලොව පුරා පැතිර යන COVID-19 සම්බන්ධයෙන්, mRNA එන්නත් පෙරටුගාමී භූමිකාවක් ඉටු කරයි.

04
COVID-19 හි mRNA එන්නත යෙදීමේ අපේක්ෂාව

COVID-19 ගෝලීය වසංගතයත් සමඟ, වසංගතය මැඩපැවැත්වීම සඳහා එන්නතක් නිපදවීමට රටවල් වෙහෙස මහන්සි වී වැඩ කරමින් සිටී.නව වර්ගයේ එන්නතක් ලෙස, mRNA එන්නත නව ඔටුන්න වසංගතයේ පැමිණීමේ ප්‍රමුඛ කාර්යභාරයක් ඉටු කර ඇත.SARS-CoV-2 නව කොරෝනා වයිරසයේ mRNA හි භූමිකාව බොහෝ ප්‍රමුඛ සඟරා වාර්තා කර ඇත (රූපය 3).

නව කොරෝනා වයිරසය වැළැක්වීම සඳහා mRNA එන්නත් පිළිබඳ Figure 3 වාර්තාව (NCBI වෙතින්)

පළමුවෙන්ම, බොහෝ විද්‍යාඥයින් මීයන් තුළ ඇති නව කිරීටක වෛරසයට එරෙහිව mRNA එන්නත (SARS-CoV-2 mRNA) පිළිබඳ පර්යේෂණ වාර්තා කර ඇත.උදාහරණයක් ලෙස: lipid nanoparticle-encapsulated-nucleoside-modified mRNA (mRNA-LNP) එන්නත, තනි මාත්‍රාවක් එන්නත් කිරීම ප්‍රබල වර්ගයේ 1 CD4+ T සහ CD8+ T සෛල ප්‍රතිචාර, දිගුකාලීන ප්ලාස්මා සහ මතක B සෛල ප්‍රතිචාර, සහ ශක්තිමත් සහ තිරසාර උදාසීන ප්‍රතිදේහ ප්‍රතිචාරයක් ඇති කරයි.මෙයින් පෙන්නුම් කරන්නේ mRNA-LNP එන්නත COVID-19[9][10] ට එරෙහිව පොරොන්දු වූ අපේක්ෂකයෙකු බවයි.

දෙවනුව, සමහර විද්‍යාඥයින් SARS-CoV-2 mRNA සහ සාම්ප්‍රදායික එන්නත් වල බලපෑම් සංසන්දනය කළහ.ප්‍රතිසංයෝජක ප්‍රෝටීන් එන්නත් සමඟ සසඳන විට: ප්‍රෝටීන් එන්නත් වලට වඩා mRNA එන්නත් ප්‍රරෝහණ මධ්‍ය ප්‍රතිචාරය, Tfh සක්‍රීය කිරීම, ප්‍රතිදේහ නිෂ්පාදනය උදාසීන කිරීම, නිශ්චිත මතක B සෛල, සහ දිගුකාලීන ප්ලාස්මා සෛල [11] .

ඉන්පසුව, SARS-CoV-2 mRNA එන්නත් අපේක්ෂකයින් සායනික අත්හදා බැලීම්වලට ඇතුළු වූ විට, එන්නත් ආරක්ෂණයේ කෙටි කාලසීමාව පිළිබඳව කනස්සල්ල මතු විය.විද්‍යාඥයින් විසින් mRNA-RBD ලෙස හඳුන්වන නියුක්ලියෝසයිඩ් වෙනස් කරන ලද mRNA එන්නතක ලිපිඩ-සංවෘත ආකාරයක් නිපදවා ඇත.එක් එන්නතකින් ශක්තිමත් උදාසීන ප්‍රතිදේහ සහ සෛලීය ප්‍රතිචාර ජනනය කළ හැකි අතර, අවම වශයෙන් මාස 6.5ක්වත් පවත්වා ගෙන යන ඉහළ මට්ටමේ උදාසීන ප්‍රතිදේහ සමඟින් 2019-nCoV ආසාදිත ආදර්ශ මීයන් සම්පූර්ණයෙන්ම පාහේ ආරක්ෂා කළ හැක.මෙම දත්ත යෝජනා කරන්නේ mRNA-RBD හි එක් මාත්‍රාවක් SARS-CoV-2 අභියෝගයට එරෙහිව දිගුකාලීන ආරක්ෂාවක් සපයන බවයි [12].
BNT162b එන්නත වැනි COVID-19 ට එරෙහිව නව ආරක්ෂිත සහ ඵලදායී එන්නත් නිපදවීමට විද්‍යාඥයින් ද කටයුතු කරමින් සිටිති.SARS-CoV-2 වෙතින් ආරක්‍ෂිත මැක්කා, වෛරස් RNA වලින් පහළ ශ්වසන පත්‍රිකාව ආරක්ෂා කර, ඉතා ප්‍රබල ප්‍රතිදේහ නිපදවූ අතර, රෝග වර්ධනයේ කිසිදු සලකුණක් නොපෙන්වයි.අපේක්ෂකයින් දෙදෙනෙකු දැනට I අදියර අත්හදා බැලීම් වලදී ඇගයීමට ලක්ව ඇති අතර ගෝලීය අදියර II/III අත්හදා බැලීම්වල ඇගයීම ද සිදු වෙමින් පවතින අතර, අයදුම් කිරීම ආසන්නයේ ඇත [13].

05
ලෝකයේ mRNA එන්නතෙහි තත්ත්වය

වර්තමානයේ BioNTech, Moderna සහ CureVac ලොව හොඳම mRNA චිකිත්සක නායකයින් තිදෙනා ලෙස හැඳින්වේ.ඒ අතරින් BioNTech සහ Moderna නව ක්‍රවුන් එන්නත පර්යේෂණ හා සංවර්ධනය අතින් ඉදිරියෙන්ම සිටී.Moderna විසින් mRNA ආශ්‍රිත ඖෂධ සහ එන්නත් පිළිබඳ පර්යේෂණ සහ සංවර්ධනය කෙරෙහි අවධානය යොමු කර ඇත.COVID-19 අදියර III අත්හදා බැලීමේ එන්නත mRNA-1273 යනු සමාගමේ වේගයෙන්ම වර්ධනය වන ව්‍යාපෘතියයි.BioNTech යනු ලොව ප්‍රමුඛ පෙළේ mRNA ඖෂධ සහ එන්නත් පර්යේෂණ සහ සංවර්ධන සමාගමක් වන අතර, mRNA ඖෂධ/එන්නත් 19කින් සමන්විත වන අතර, ඉන් 7ක් සායනික අවධියට පැමිණ ඇත.CureVac mRNA ඖෂධ/එන්නත් පර්යේෂණ සහ සංවර්ධනය කෙරෙහි අවධානය යොමු කර ඇති අතර, පිළිකා, බෝවන රෝග සහ දුර්ලභ රෝග පිළිබඳව අවධානය යොමු කරමින් GMP-අනුකූල RNA නිෂ්පාදන මාර්ගයක් ස්ථාපිත කළ ලොව පළමු සමාගම වේ.

ආශ්රිත නිෂ්පාදන:RNase Inhibitor
මූලික වචන: miRNA එන්නත, RNA හුදකලා කිරීම, RNA නිස්සාරණය, RNase Inhibitor

යොමු:1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, et al.ටෝල් වැනි ප්‍රතිග්‍රාහක මගින් RNA හඳුනාගැනීම මර්දනය කිරීම: නියුක්ලියෝසයිඩ් වෙනස් කිරීමේ බලපෑම සහ RNA හි පරිණාමීය සම්භවය[J].ප්රතිශක්තිකරණය, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Pseudouridine mRNA තුළට ඇතුළත් කිරීම පරිවර්තන ධාරිතාව සහ ජීව විද්‍යාත්මක ස්ථායීතාවය වැඩි කිරීම සමඟින් උසස් නිමියුනොජනික් දෛශිකයක් ලබා දෙයි.අණුක චිකිත්සාව, 2008.3.චෝන් ඒ, කූලිස් පීආර්.liposome තාක්ෂණයන්හි මෑත කාලීන දියුණුව සහ පද්ධතිමය ජාන බෙදා හැරීම සඳහා ඒවායේ යෙදීම්[J].උසස් ඖෂධ බෙදාහැරීමේ සමාලෝචන, 1998, 30(1-3):73.4.කුල්කර්නි JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid Nanoparticle Technology for clinical Translation of siRNA Therapeutics[J].රසායනික පර්යේෂණ ගිණුම්, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.නියුක්ලියෝසයිඩ් වෙනස් කරන ලද mRNA හි ප්‍රකාශන චාලක විවිධ මාර්ගවලින් මීයන් වෙත ලිපිඩ නැනෝ අංශු තුළ ලබා දෙයි[J].පාලිත මුදා හැරීමේ ජර්නලය පාලිත මුදා හැරීමේ සංගමයේ නිල සඟරාව, 2015.6.තනි අඩු මාත්‍රාවක් වන නියුක්ලියෝසයිඩ්-වෙනස් කරන ලද mRNA එන්නත[J] මගින් Zika වෛරස් ආරක්ෂාව.ස්වභාවය, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.නියුක්ලියෝසයිඩ් වෙනස් කරන ලද mRNA කේතනය පුළුල් ලෙස උදාසීන කරන ප්‍රතිදේහ පරිපාලනය HIV-1 අභියෝගයෙන් [J] මානවකරණය වූ මීයන් ආරක්ෂා කරයි.Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.mRNA-කේතනය කරන ලද bispecific ප්‍රතිදේහ[J] මගින් මීයන්ගේ විශාල පිළිකා ඉවත් කිරීම.ස්වභාව වෛද්‍ය විද්‍යාව, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.COVID-19[J] ට එරෙහිව තාප ස්ථායී mRNA එන්නතක්.සෛලය, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.නියුක්ලියෝසයිඩ්-විශෝධිත mRNA එන්නත් සහිත තනි ප්‍රතිශක්තිකරණයක් මීයන් තුළ SARS-CoV-2 ට එරෙහිව ශක්තිමත් සෛලීය සහ හාස්‍යජනක ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිචාර ලබා දෙයි - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA එන්නත් ෆෝස්ටර් ප්‍රබල ප්‍රතිදේහජනක-විශේෂිත විෂබීජ මධ්‍යස්ථාන ප්‍රතිචාර උදාසීන කරන ප්‍රතිදේහ උත්පාදනය[J] සමඟ සම්බන්ධ වේ.ප්රතිශක්තිය, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.තනි මාත්‍රාවක් වන mRNA එන්නතක් SARS-CoV-2[J] වෙතින් hACE2 සංක්‍රාන්ති මීයන් සඳහා දිගුකාලීන ආරක්ෂාවක් සපයයි.Nature Communications.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.ප්රතිශක්තිකරණ BNT162b එන්නත් SARS-CoV-2[J] වෙතින් රීසස් මැකේක් ආරක්ෂා කරයි.ස්වභාවය, 2021:1-10.