COVID සඳහා වන Pfizer හි mRNA එන්නත, චිකිත්සක ඉලක්කයක් ලෙස ribonucleic acid (RNA) භාවිතා කිරීමේ ආශාව යළිත් අවුලුවා ඇත.කෙසේ වෙතත්, කුඩා අණු සමඟ RNA ඉලක්ක කිරීම අතිශයින් අභියෝගාත්මක ය.

ආර්එන්ඒ සතුව ඇත්තේ ගොඩනැඟිලි කොටස් හතරක් පමණි: ඇඩිනීන් (ඒ), සයිටොසීන් (සී), ගුවානින් (ජී) සහ යූරැසිල් (යූ) එය DNA වල ඇති තයිමින් (T) ප්‍රතිස්ථාපනය කරයි.මෙය ඖෂධ තෝරා ගැනීම පාහේ ජයගත නොහැකි බාධාවක් බවට පත් කරයි.ඊට වෙනස්ව, බොහෝ ප්‍රෝටීන් ඉලක්ක කරන ඖෂධ සාපේක්ෂ වශයෙන් හොඳ තෝරා ගැනීමේ හැකියාවක් ඇත්තේ මන්දැයි පැහැදිලි කරන ස්වභාවික ඇමයිනෝ අම්ල 22ක් ප්‍රෝටීන වේ.

RNA හි ව්‍යුහය සහ ක්‍රියාකාරිත්වය

ප්‍රෝටීන මෙන්, RNA අණු වලට පහත රූපයේ දැක්වෙන පරිදි ද්විතියික සහ තෘතීයික ව්‍යුහයන් ඇත.ඒවා තනි දාම සාර්ව අණු වුවද, ඒවායේ ද්විතියික ව්‍යුහය හැඩගැසෙන්නේ පාද යුගලය උණ්ඩ, ලූප සහ හෙලික්ස් ඇති කරන විටය.ඉන්පසුව, ත්‍රිමාණ නැමීම RNA හි තෘතීයික ව්‍යුහයට යොමු කරයි, එය එහි ස්ථායීතාවය සහ ක්‍රියාකාරිත්වය සඳහා අත්‍යවශ්‍ය වේ.

රූපය 1. RNA හි ව්‍යුහය

RNA වර්ග තුනක් තිබේ:

• Messenger RNA (mRNA)DNA වලින් ජානමය තොරතුරු පිටපත් කරන අතර රයිබසෝමයට පාදක අනුපිළිවෙලක් ලෙස මාරු කරනු ලැබේ;එල්
• රයිබොසෝම RNA (rRNA)සයිටොප්ලාස්මයට අපනයනය කරන සහ mRNA හි තොරතුරු ප්‍රෝටීන බවට පරිවර්තනය කිරීමට උපකාර වන රයිබොසෝම නම් ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය කරන ඉන්ද්‍රියවල කොටසකි;
• RNA මාරු කරන්න (tRNA)mRNA සහ ප්‍රෝටීන සෑදෙන ඇමයිනෝ අම්ල දාමය අතර සම්බන්ධකය වේ.

චිකිත්සක ඉලක්කයක් ලෙස RNA ඉලක්ක කිරීම ඉතා ආකර්ෂණීයයි.අපගේ ජෙනෝමයෙන් 1.5%ක් පමණක් ප්‍රෝටීන් බවට පරිවර්තනය වන අතර 70%-90%ක් RNA බවට පරිවර්තනය වන බව සොයාගෙන ඇත.RNA අණු සියලුම ජීවීන් සඳහා වඩාත් වැදගත් වේ.ෆ්‍රැන්සිස් ක්‍රික්ගේ “මධ්‍යම ප්‍රවාදයට” අනුව, RNA හි වඩාත්ම තීරණාත්මක කාර්යභාරය වන්නේ DNA වලින් ජානමය තොරතුරු ප්‍රෝටීන බවට පරිවර්තනය කිරීමයි.මීට අමතරව, RNA අණු වලට වෙනත් කාර්යයන් ද ඇත, ඒවා අතර:

• ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණයේදී ඇඩැප්ටර අණු ලෙස ක්‍රියා කිරීම;එල්
• DNA සහ රයිබසෝම අතර පණිවිඩකරුවෙකු ලෙස සේවය කිරීම;එල්
• ඔවුන් සියලු ජීව සෛල තුළ ජානමය තොරතුරු වාහකයන් වේ;එල්
• නව ප්‍රෝටීන සංස්ලේෂණය කිරීම සඳහා අවශ්‍ය නිවැරදි ඇමයිනෝ අම්ල රයිබසෝම තෝරා ගැනීම ප්‍රවර්ධනය කිරීමvivo තුළ.

ප්රතිජීවක ඖෂධ

1940 ගණන්වල මුල් භාගයේදී සොයාගනු ලැබුවද, බොහෝ ප්‍රතිජීවකවල ක්‍රියාකාරීත්වයේ යාන්ත්‍රණය 1980 ගණන්වල අගභාගය වන තුරුම පැහැදිලි කර නොතිබුණි.ප්‍රතිජීවක විශාල ප්‍රමාණයක් බැක්ටීරියා රයිබසෝමවලට බන්ධනය කිරීමෙන් සුදුසු ප්‍රෝටීන සෑදීමෙන් වළක්වන අතර එමඟින් බැක්ටීරියා විනාශ කරන බව සොයාගෙන ඇත.

නිදසුනක් ලෙස, aminoglycoside ප්‍රතිජීවක 30S රයිබසෝම අනු ඒකකයේ කොටසක් වන 16S rRNA හි A-site වෙත බන්ධනය වන අතර පසුව බැක්ටීරියා වර්ධනයට බාධා කිරීම සඳහා ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණයට බාධා කරයි, අවසානයේදී සෛල මරණයට හේතු වේ.A-site යනු tRNA ප්‍රතිග්‍රාහක අඩවිය ලෙසද හැඳින්වෙන ඇමයිනොඇසිල් අඩවියට යොමු කරයි.වැනි aminoglycoside ඖෂධ අතර සවිස්තරාත්මක අන්තර්ක්රියාපැරොමොමිසින්, සහ A-අඩවියE. coliRNA පහත දැක්වේ.

රූපය 2. පැරොමොමිසින් සහ A-අඩවිය අතර අන්තර්ක්‍රියාE. coliRNA

අවාසනාවකට, ඇමයිනොග්ලිකොසයිඩ් ඖෂධ ඇතුළු බොහෝ A-අඩවි නිෂේධකයන්ට නෙෆ්‍රොටොක්සිසිටි, මාත්‍රාව මත යැපෙන සහ නිශ්චිත ආපසු හැරවිය නොහැකි ඔටෝටොක්සිසිටි වැනි ආරක්ෂිත ගැටළු ඇත.RNA කුඩා අණු හඳුනාගැනීම සඳහා ඇමයිනොග්ලිකොසයිඩ් ඖෂධවල තෝරා ගැනීමේ ඌනතාවයේ ප්‍රතිඵලයක් ලෙස මෙම විෂ ද්‍රව්‍ය වේ.

පහත රූපයේ දැක්වෙන පරිදි: (a) බැක්ටීරියාවේ ව්‍යුහය, (b) මානව සෛල පටලය සහ (c) මානව මයිටොකොන්ඩ්‍රියල් A-අඩවිය බොහෝ දුරට සමාන වන අතර, A-site inhibitors ඒ සියල්ලටම බන්ධනය වේ.

රූපය 3. තෝරා නොගත් A-site inhibitor බන්ධනය

ටෙට්‍රාසයික්ලයින් ප්‍රතිජීවක ද rRNA හි A-අඩවිය වළක්වයි.Mg සමඟ සංකීර්ණ වූ 30S උප ඒකකයේ හෙලික්සීය ප්‍රදේශයකට (H34) ප්‍රතිලෝමව බන්ධනය කිරීමෙන් ඔවුන් බැක්ටීරියා ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය තෝරා බේරා වළක්වයි.²⁺.

අනෙක් අතට, මැක්‍රොලයිඩ් ප්‍රතිජීවක නව පෙප්ටයිඩ (NPET) සඳහා බැක්ටීරියා රයිබසෝම උමගෙහි පිටවන ස්ථානය (ඊ-අඩවිය) අසල බැඳී එය අර්ධ වශයෙන් අවහිර කරයි, එමඟින් බැක්ටීරියා ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය වළක්වයි.අවසාන වශයෙන්, ඔක්සසොලිඩිනෝන් වැනි ප්රතිජීවකlinezolid(Zyvox) 23S rRNA නියුක්ලියෝටයිඩ වලින් වට වූ බැක්ටීරියා 50S රයිබොසෝම අනු ඒකකයේ ගැඹුරු පැල්ලමකට බන්ධනය වේ.

ප්‍රතිදේහ ඔලිගොනියුක්ලියෝටයිඩ (ASO)

ප්රතිංධිසරාේධක ඖෂධ යනු RNA ඉලක්ක කරන රසායනික වෙනස් කරන ලද න්යෂ්ටික අම්ල බහු අවයවක වේ.ඔවුන් වොට්සන්-ක්‍රික් පාදක යුගලය මත රඳා පවතිනුයේ ජාන නිශ්ශබ්ද කිරීම, ස්ටෙරික් අවහිර කිරීම හෝ බෙදීම් වෙනස් කිරීම සඳහා ප්‍රතිඵලයක් ලෙස mRNA ඉලක්ක කිරීමට බැඳීමයි.ASO වලට සෛල න්‍යෂ්ටියේ ඇති පූර්ව RNA සහ සයිටොප්ලාස්මයේ පරිණත mRNA සමඟ අන්තර් ක්‍රියා කළ හැක.ඔවුන්ට exons, introns සහ untranslated regions (UTRs) ඉලක්ක කළ හැක.අද වන විට ASO ඖෂධ දුසිමකට වඩා FDA විසින් අනුමත කර ඇත.

රූපය 4. Antisense Technology

RNA ඉලක්ක කරගත් කුඩා අණු ඖෂධ

2015 දී, Novartis වාර්තා කළේ ඔවුන් Branaplam නම් SMN2 splicing නියාමනයක් සොයා ගත් බවයි, එය U1-pre-mRNA සම්බන්ධය වැඩි දියුණු කරන අතර SMA මීයන් බේරා ගනී.

අනෙක් අතට, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) SMA සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා 2020 දී FDA විසින් අනුමත කරන ලදී.Branaplam මෙන්ම Risdiplam ද ක්‍රියාකාරී SMN ප්‍රෝටීන නිපදවීමට අදාළ SMN2 ජාන බෙදීම නියාමනය කිරීම මගින් ක්‍රියා කරයි.

RNA degraders

RBM යනු RNA-බන්ධන මෝටිෆ් ප්‍රෝටීන් යන්නයි.අත්යවශ්යයෙන්ම, ඉන්ඩෝල් සල්ෆනාමයිඩ් අණුක මැලියම් වේ.එය RBM39 CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase වෙත වරණාත්මකව බඳවා ගනී, RBM39 බහුබිම්කරණය සහ ප්‍රෝටීන් පිරිහීම ප්‍රවර්ධනය කරයි.RBM39 හි ප්‍රවේණි ක්ෂය වීම හෝ සල්ෆොනාමයිඩ්-මැදිහත් වීම නිසා සැලකිය යුතු ප්‍රවේණික වශයෙන් බෙදීමේ අසාමාන්‍යතා ඇති කරයි, අවසානයේ සෛල මරණයට මඟ පාදයි.

RNA-PROTACs RNA-බන්ධන ප්‍රෝටීන (RBPs) ක්ෂය කිරීම සඳහා නිපදවා ඇත.RNA සහ RBP වලට බන්ධනය වන E3 ligase ligand එක RNA ලිගන්ඩ් එකට සම්බන්ධ කිරීමට PROTAC සම්බන්ධකයක් භාවිතා කරයි.RBP හි නිශ්චිත ඔලිගොනියුක්ලියෝටයිඩ අනුපිළිවෙලට බැඳිය හැකි ව්‍යුහාත්මක වසම් අඩංගු බැවින්, RNA-PROTAC උනන්දුව ඇති ප්‍රෝටීන් (POI) සඳහා ලිගන්ඩ් ලෙස ඔලිගොනියුක්ලියෝටයිඩ අනුක්‍රමයක් භාවිතා කරයි.අවසාන ප්‍රතිඵලය වන්නේ RBP වල පිරිහීමයි.

මෑතකදී, සාගර විද්‍යාව පිළිබඳ ස්ක්‍රිප්ස් ආයතනයේ මහාචාර්ය මැතිව් ඩිස්නි විසින් ආර්එන්ඒ සොයා ගන්නා ලදී.ribonuclease-Targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC යනු RNase L ලිගන්ඩ් එකක් සහ RNA ලිගන්ඩ් එකක් සම්බන්ධකයක් සමඟ සම්බන්ධ කරන විෂම ක්‍රියාකාරී අණුවකි.එයට නිශ්චිත RNA ඉලක්ක වෙත ආවේණික RNase L බඳවා ගත හැකි අතර පසුව සෛලීය න්‍යෂ්ටික අම්ල බිඳවැටීමේ යාන්ත්‍රණය (RNase L) භාවිතයෙන් RNA සාර්ථකව ඉවත් කළ හැකිය.

පර්යේෂකයන් කුඩා අණු සහ RNA ඉලක්ක අතර අන්තර්ක්‍රියා ගැන වැඩි විස්තර දැන ගන්නා විට, මෙම ක්‍රමය භාවිතා කරන තවත් ඖෂධ අනාගතයේදී මතුවනු ඇත.